مروری بر سمیت قلبی ناشی از دوکسوروبیسین با تأکید بر نقش کانکسین 43 و سیرتوئین 3

Abstract

شیوع بالای سرطان در سراسر دنیا، این بیماری را به یک معضل بهداشت جهانی تبدیل کرده است. راهکارهای درمانی متعددی از جمله شیمی­درمانی برای سرطان وجود دارد. داروهای آنتی­نئوپلاستیک معمولاً به­صورت ترکیبی می­توانند در روند شیمی­درمانی به کار روند. این داروها علاوه بر آسیب رساندن و از بین بردن سلول­های سرطانی به سلول­های سالم نیز آسیب می­رسانند و عوارض جانبی فراوانی مانند تهوع، سرکوب مغز استخوان، و عوارض قلبی و کلیوی ایجاد می­کنند. از جمله داروهای پرکاربرد در شیمی­درمانی آنتراسایکلین­ها هستند. دوکسوروبیسین به عنوان پرکاربردترین عضو این خانواده مکانیسم­های آسیب سلولی متعددی داشته و سمیت قلبی ناشی از آن بسیار شایع است. اتصالات شکاف­دار از مهم­ترین ساختارها در سلول­های عضله­ی قلبی هستند. وجود اتصالات شکاف­دار در سلول­های قلبی برای حفظ یکپارچگی انقباضات عضله­ی قلبی، گسترش منظم موج تحریکی و تحریک الکتریکی قلب لازم است. اتصالات بین­سلولی (اتصالات شکاف­دار) از مهم­ترین ساختارها در سلول­های عضله­ی قلبی یا کاردیومیوسیت­ها هستند. ضرورت حضور اتصالات شکاف­دار برای حفظ یکپارچگی انقباضات عضله­ی قلبی، گسترش منظم موج تحریکی و تحریک الکتریکی غیر قابل انکار است. اتصالات شکاف­دار ارتباط بین سلول­های مجاور را تشکیل می­دهند که از زیرواحدهای پروتئین کانکسین تشکیل شده­اند و امکان ارتباط مستقیم بین­سلولی را فراهم می­کنند. در یک قلب طبیعی 3 ایزوفرم اصلی پروتئین کانکسین CX40، CX43 و CX45 وجود دارد که شایع­ترین ایزوفرم آن در قلب کانکسین 43 است. CX43 در میوکارد دهلیزها و بطن­ها بیشترین بیان را دارند. سیرتوئین­ها یک رده­ی پروتئینی هستند که تقریباً در تمامی گونه­ها از باکتری تا پستانداران وجود دارند. فعالیت سیرتوئین با کنترل متابولیک، آپوپتوز، بقای سلول، پیشرفت التهاب و پیری مرتبط است. سیرتوئین 3 به طور اختصاصی در ماتریکس میتوکندری موجود است و در هسته نیز دیده شده است، این پروتئین نقش مهمی در متابولیسم انرژی سلولی یا تنظیم ردوکس بازی می­کند. موش­های دارای نقص سیرتوئین 3 علایم هیپرتروفی قلبی، افزایش در بیان مارکرهای استرس قلبی، فیبروز و همچنین توانایی تحمل استرس اکسیداتیو کمتری در مقایسه با موش­های طبیعی دارند. تا به حال مکانیسم­های پرشماری در توجیه علت ایجاد سمیت قلبی توسط دوکسوروبیسین بیان شده­اند ولی با توجه به اهمیت پروتئین­های مذکور در قلب، هدف از این مطالعه بررسی نقش کانکسین­ها و سیرتوئین­ها در سمیت قلبی ناشی از دوکسوروبیسین بود.