اثر معکوس فنوفیبرات بر مقاومت چند دارویی میانجی‌گری‌شده توسط P-glycoprotein، از طریق افزایش بیان PTEN وابسته به PPARγ در سلول‌های سرطان کولورکتال SW-480

Abstract

پیش‌زمینه و هدف: مقاومت چند دارویی یک چالش عمده در درمان سرطان است. این مطالعه به بررسی نقش و مکانیسم‌های بالقوه گیرنده‌های پرولیفراسیون پرکسیزومی فعال‌شونده توسط گاما (PPARγ) در سلول‌های سرطان کولون مقاوم به 5-FU (SW480/5-FU) پرداخت. مواد و روش‌ کار: سلول‌های SW480 و SW480/5-FU (2×10⁴ سلول/چاهک) با غلظت‌های مختلف 5-FU (0.01-100 μM) و فنوفیبرات (1-25 μM) به مدت 24، 48 و 72 ساعت تیمار شدند. زنده‌مانی سلولی با آزمون MTT ارزیابی شد. تجمع Rh123 (5 μM) طی 30-120 دقیقه برای بررسی فعالیت P-gp و MRP-1 اندازه‌گیری شد. بیان ژن‌ها و پروتئین‌ها با RT-PCR و وسترن بلات ارزیابی شدند. یافته‌ها: فنوفیبرات (10 μM) سمیت سلولی 5-FU را به‌طور معناداری افزایش داد (P<0.05) و IC50 را از 30 μM به 10 μM کاهش داد. فنوفیبرات بیان و فعالیت P-gp را در سلول‌های SW480/5-FU به میزان 40درصد کاهش داد (P<0.01) و تجمع درون‌سلولی 5-FU را 2.5 برابر افزایش داد. بیان PTEN پس از تیمار با فنوفیبرات به‌صورت وابسته به PPARγ 3 برابر افزایش یافت (P<0.001). بحث و نتیجه‌گیری: فنوفیبرات از طریق افزایش بیان PTEN و مهار مسیر PI3K/Akt، مقاومت چند دارویی را در سلول‌های سرطان کولورکتال معکوس می‌کند. این مطالعه هدف قرار دادن PPARγ را به‌عنوان یک رویکرد مؤثر برای غلبه بر مقاومت چند دارویی در شیمی‌درمانی سرطان مطرح می‌کند.